科学成就健康

试验对象通常为20100人，健康志愿者或患者都可以。其主要目的是观察新药是否会出现急性毒副作用，检验合适的安全给药剂量，并初步研究人体对药物的吸收、代谢和排泄。时间持续数月。如果没有严重的问题，例如不可接受的毒副作用，就可进入II临床试验。大约70%药物能成功地通过这一阶段的试验。
  II期临床试验为中期中等规模。试验对象是病人，通常为100～300人。主要目的是观察新药是否有疗效，也对短期的安全性做进一步观察。时间持续几个月到两年。大约只有33%的新药能成功通过这一阶段的试验，进入III期临床试验。
  III期临床试验为长期大规模。试验对象是病人，通常为1000～3000人。目的是确认新药疗效和安全性，确定给药剂量。时间持续一到四年。约25%～30%的新药可通过这一阶段的试验。
  在完成III期临床试验之后，制药公司就可向药监部门提出上市申请，由药监部门组织专家鉴定。在美国，最后经食品药品管理局批准上市的新药，只占最初申请进入临床试验的新药总数的20%。
  有时候，在临床试验过程中，一种药物被发现能够有效地治疗恶性疾病，会提前中止临床试验而直接用于治疗病人。例如，第一种治疗艾滋病的新药AZT还在做II期临床试验时，发现它能显著增加病人的存活率，FDA立即提前中止了该临床试验，并在批准其上市之前允许它被用于治疗4000多名艾滋病患者。
  新药被批准上市之后，通常仍然需要进一步观察药物在大范围长时间临床应用时的疗效和安全性，并与其他已有药物进行比较，称为IV期临床。由于在做临床试验时，儿童、孕妇和老人常被排除在外，因此在新药上市后，特别需要观察药物对这些群体和某些特定的病人群体的安全性、疗效和剂量范围，以获得更全面的资料。如果发现长期使用后会产生未曾料到的严重副作用，该药物有可能被立即从市场上召回。
  开发新药是一个非常费时间也非常昂贵的过程，并非小公司所能承担得起。在美国，一种新药从开始研发到获得批准，平均需要8.5年，花费数亿美元。每5000种候选药物，只有5种能够进入临床试验，而只有1种最终能够被获准上市。
------------
第四章 为什么要做对照试验
------------
  在一般人的心目中，要试验一种药物的疗效，是很简单的一件事。只要找一批病人，对他们用药，看看能不能把他们的病治好，不就得了？在以前，医生的确是用这种办法做临床试验的，有时也能够有很明确的结果。1885年7月6日，巴斯德做了一次被认为是历史上最著名的临床试验，给一位9岁的男孩注射了狂犬病疫苗。这名男孩在两天前被一头狂犬严重咬伤。在随后的10天内，巴斯德给这名男孩共注射了12次疫苗。几天后，男孩便康复回家了。第二年3月1日，巴斯德向法国科学院报告了他对狂犬病的治疗结果，呼吁建立狂犬病疫苗中心。到1880年，世界各国许多地方都建立了狂犬病治疗中心。
  由于人们在得了狂犬病之后必死无疑，死亡率百分之百，而巴斯德治疗的狂犬病人却活了下来，因此不难得出结论，巴斯德的疗法是卓有成效的。但是这个著名的试验也是一个很不寻常的事例。能够起死回生的灵丹妙药极为罕见。药物通常只是用来减轻、消除症状，减少病痛，降低死亡的危险。对绝大多数疾病来说，药物疗效并不是非此即彼、要么有效要么无效那么简单。这时候，要判别药物的疗效，就困难得多。
  有很多因素会影响到人们对药物疗效的认定。许多疾病都能够自愈，例如感冒、失眠症，不必治疗也会痊愈。甚至像癌症这样的所谓“不治之症”，也有一部分病人会自愈。还有许多疾病的状况受病人的心理因素的影响很大，给病人服用并无药效的假药（“安慰剂”），也会出现一定的疗效，特别是那些发病机理与精神情绪有关的疾病，例如高血压、失眠症、焦虑症、胃十二指肠溃疡等，安慰剂疗效能达到30％甚至更高。有些慢性病，例如哮喘、关节炎，病情自己会时好时坏。而像心肌梗死、中风这种能致命的疾病，其死亡率与年龄、性别、生活习惯等多种因素有关，波动很大，难以对个体做出预测。还有一些疾病的病情好坏，取决于病人的自述或医生的主观判断，其结果很容易受到病人或医生的主观愿望的影响而出现偏差。
  为了避免上述因素，在临床测试一种新药的疗效时，就必须精心设计试验方案，进行对照试验。在对照临床试验中，一组病人接受新药治疗，其他组——对照组——可以有不同的形式，分成不接受任何药物治疗、接受安慰剂治疗、接受已有药物的治疗或不同剂量的新药治疗组，然后比较不同组的结果。安慰剂是指不含任何药理活性物质的制剂，外观应与试验的新药相同或相似，其主要成分通常是淀粉或生理盐水。在新药临床试验中使用安慰剂作为对照，可以最大限度地消除心理因素对药物疗效的影响，是新药临床试验必须遵循的一个基本原则。在试验新的外科手术的治疗效果时，是不是也要设计一个对照组对他们进行假手术呢？这是个有争议的问题。不过，研究表明，即使是假手术，对于某些疾病也有或多或少的治疗效果，这可能类似于安慰剂作用。
  在做对照试验时，为了尽量避免主观偏差，还需要遵循其他一些原则。在有可能影响药物效果的各个方面，新药组和对照组的病人都应该相同或相似，例如所有的病人都必须患有相同的疾病，或处于同一疾病的相同发病阶段。而且，新药组和对照组的病人的年龄、体重、健康状况、接受其他治疗的情况等各个方面也应该尽量相似。为了做到这一点，必须遵循“随机化”原则，即参加临床试验的所有病人被随机地分配到不同的组，病人将进入哪一组完全由随机产生的编号来决定，而不是人为地挑选哪些病人进入新药组，哪些病人进入对照组。如果参加试验的病人群体足够大，随机化分配的结果将会使新药组和对照组的病人有相似的特点。否则，如果由研究人员来挑选的话，就可能有意无意地把病情较轻的病人挑选入新药组，使得新药组的疗效过于显著。
  在临床试验中，一方面，如果新药组病人知道自己吃的是新药而对照组病人知道自己吃的是无效的安慰剂，那么心理因素就可能对两组病人的疗效分别产生正面和负面的影响。另一方面，研究人员为了能得到好结果，有意无意地可能会对新药组病人更精心护理或施加暗示影响病人，在判定疗效时，会倾向于更正面评价新药组病人，更负面评价对照组病人，只收集对新药有利的数据而忽视不利的数据等等。为了避免出现这种偏差，在临床试验中还必须遵循“盲法原则”。如果病人不知道但是研究人员（医生、护士和数据分析人员）知道谁服用的是新药谁服用的是安慰剂，这是“单盲”，但是如果研究人员和病人都不知道分组情况，则属于“双盲”。双盲是避免主观偏差的最好办法。在双盲的情况下，分组情况由第三方人员掌握，医生、护士在“盲态”下给病人使用药物或安慰剂，观察疗效和收集病人的数据，然后把资料交给同样处于“盲态”的数据分析人员去分析。只有在最后需要比较新药组与对照组的疗效时，才会解除“盲态”，让研究人员和病人知道分组情况。
  有时候，通过其他方式（例如临床经验积累、仔细的观察）也能够发现药物的疗效，但是这样的发现往往是不可靠的，不足以得出科学的结论。随机的、双盲的、有对照的临床试验虽然不是发现药物疗效的唯一方法，却是能够确定药物疗效的最可靠的方法。
------------
第四章 “反应停”悲喜剧
------------
  在攻击现代医学的文章中，“反应停”是最常被提及的一个代表邪恶的名字。这种在近50年前草率上市、仅仅过了4年就撤回的药物，至今还在让现代医学蒙羞。而事件的经过也常常遭到了有意无意的歪曲，比如，我曾见到有人撰文以“反应停”事件为例攻击美国食品药品管理局（FDA），不知FDA正是这一事件中的英雄。
  “反应停”是在1953年由一家德国公司作为抗生素合成的，但发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠剂上市。厂商吹嘘它没有任何副作用、不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。而且，它对孕妇也十分安全，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，是“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。它很快风靡欧洲各国和加拿大，据说光是联邦德国一个月就卖出了一吨。但是在进入美国时，却遇到了麻烦。
  美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。当时刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？而有关该药的安全性评估几乎都来自于动物试验，是不是靠不住呢？